Ai mbretëroi si kampion i padiskutueshëm i peshave të rënda botërore dhe mban rekordin si boksier më i ri për të fituar titullin e rëndë në 20 vjet, 4 muaj dhe 22 ditë të vjetra.

Tyson fitoi 19 ndeshjet e tij të para profesionale me nokaut, 12 prej tyre në raundin e parë. Ai fitoi titullin WBC në vitin 1986 pasi mbylli Trevor Berbick në dy raunde, dhe shtoi titujt WBA dhe IBF pasi mposhti James Smith dhe Tony Tucker në 1987.

Kjo e bëri Tyson boksierin e parë të rëndë për të mbajtur në të njëjtën kohë titujt WBA, WBC dhe IBF, dhe i vetmi peshë e rëndë që t’i bashkojë ata me sukses.

Tyson u bë kampion i linjës në vitin 1988 kur hoqi Michael Spinks në 91 sekonda të raundit të parë. Ai mbrojti me sukses titujt e tij nëntë herë, duke përfshirë fitoret mbi Larry Holmes dhe Frank Bruno. Në vitin 1990, Tyson humbi titujt për të nënshtruar Buster Douglas, i cili e rrëzuan atë në raundin e dhjetë.

Përpjekja për të rifituar titujt, Tyson e mposhti Donovan Ruddock dy herë në 1991, por u tërhoq nga një luftë me kampionin e atëhershëm të padiskutueshëm të peshës së rëndë, Evander Holyfield, i cili kishte mundur Douglas më vonë në 1990 për shkak të një dëmtimi në barkë.

Në vitin 1992, Tyson u dënua për përdhunim dhe u dënua me gjashtë vjet burg, por u lirua me kusht pasi shërbeu tre vjet. Pas lirimit të tij në vitin 1995, ai u angazhua në një seri luftësh rimëkëmbjesh. Ai fitoi titullin WBC dhe WBA në vitin 1996, pasi mposhti Frank Bruno dhe Bruce Seldon me nokaut.

Me humbjen e Bruno, Tyson u bashkua me Floyd Patterson, Muhammad Ali, Tim Witherspoon, Evander Holyfield, George Foreman si burrat e vetëm në historinë e boksit për të rifituar një kampionat të rëndë pas humbjes.

Pasi u hoq nga titulli i WBC në të njëjtin vit, Tyson humbi titullin WBA të Evander Holyfield me një ndërprerje të njëmbëdhjetë raundi. Rimarrja e tyre në 1997 përfundoi kur Tyson u skualifikua për të kafshuar veshët e Holyfield.

Në vitin 2002, Tyson luftoi për titullin e peshës së rëndë botërore përsëri në moshën 35 vjeç, duke humbur me anë të nokautit Lennox Lewis.

Tyson u tërhoq nga boksi profesional në vitin 2006, pasi u eliminua në ndeshjet e njëpasnjëshme kundër Danny Williams dhe Kevin McBride.

Tyson shpalli falimentimin në 2003, pavarësisht se kishte marrë mbi 30 milionë dollarë për disa nga luftimet e tij dhe 300 milionë dollarë gjatë karrierës së tij.

Në atë kohë u raportua se kishte rreth 23 milionë dollarë borxhe.

Tyson ishte i njohur për stilin e tij të egër dhe frikësues si dhe sjelljen e tij të diskutueshme brenda dhe jashtë rrjetit.